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Recherche sur les Paraplégies Spastiques Héréditaires
1er objectif
Identifier tous les gènes « SPG » (Spastic Paraplegia Gene)
Les gènes impliqués dans les HSP sont appellés « SPG » (Spastic Paraplegia Gene) et suivis d’un chiffre correspondant à l’ordre chronologique de leur identification.
Les nouvelles techniques de séquençage à haut débit de l’Exome (ensemble des séquences codant pour des protéines au sein des 25 000 gènes du génome) ont accéléré la découverte de nouveaux gènes pour les Paraplégies Spastiques Héréditaires.
À la recherche des gènes : du Variant à la Mutation génétique
Avec le développement des analyses génétiques de plus en plus poussées par le séquençage haut-débit, nos ADN révèlent certaines particularités de séquence qui varient d’un individu à l’autre et la question se pose alors de savoir si ce(s) variant(s) est(sont) la cause de nos maladies.
Ces variants peuvent être anodins (= variant bénin) ou être au contraire responsables de dégâts cellulaires à l’origine d’une pathologie humaine (variant pathogène, alors appelé mutation).
Quand lors du test de diagnostic moléculaire, on trouve un nouveau variant, avant d’affirmer que c’est une mutation génétique avec un caractère pathogène SPG , il faut détecter ce variant chez d’autres personnes atteintes elles aussi de HSP.
Mais beaucoup de malades , de familles ne connaissent pas encore « leur » gène SPG, car celui-ci n’appartient pas à la liste des gènes déjà identifiés.
Ces cas nécessitent de :
Mettre en évidence pour les gènes connus la signification pathologique (ou non) de « variants /mutants candidats », c'est-à-dire de séquences anormales qui, à partir des bases de données ne sont pas retrouvées chez un nombre suffisant de patients pour être appelées mutants. Un test biologique appliqué, à chaque SPG connu va permettre cette identification.
Identifier de nouveaux gènes qui s’avèrent mutés chez ces patients,
Repérer des anomalies dans des zones moins explorées de l’ADN.
Pour un couple qui a un projet parental, l’information sur le gène muté dans la famille est un prérequis indispensable pour envisager un diagnostic anténatal ou préimplantatoire.
En France le diagnostic prénatal (DPN) pour une HSP n’est pas accepté, car le pronostic vital pour l’enfant à naître n’est pas engagé
2éme objectif
Identifier les protéines codées par les gènes SPG et leur rôle dans le fonctionnement du Neurone cortico spinal
Ce sont les cellules de notre corps qui fabriquent les protéines essentielles à notre survie. Les plans de fabrication de ces protéines se trouvent dans l’ADN. Si un gène est muté, la synthèse de la protéine qu’il code est altérée ou absente.
Une fois le gène « muté » identifié, la protéine qu’il programme est étudiée au niveau biochimique et cellulaire. L’objectif est de trouver quelle est la fonction de cette protéine dans les activités du neurone cortico-spinal.
A ce jour en considérant les 79 gènes impliqués dans les HSP, 5 fonctions cellulaires distinctes sont apparues altérées en cas de mutation des gènes SPG :
Myélinisation c’est-à-dire, la formation de la myéline, l’« isolant » autour de l’axone, au cours du développement (lors de la formation des axones).
La myélinisation apparait défectueuse lorsque les gènes SPG1, SPG2, SPG35, SPG44 sont mutés.
Fonctions Mitochondriales Les mitochondries, organelles intracellulaires, sont les usines énergétiques de la cellule transformant le glucose et acides gras en ATP, le « comburant » vital de la cellule. Les mitochondries sont donc essentielles à toutes nos cellules.
Les mitochondries apparaissent défectueuses lorsque les gènes SPG7, SPG13 et SPG31 sont mutés.
Métabolisme des lipides
Il y a une corrélation entre la perturbation du métabolismedes lipides et les HSP chez des sujets mutés pour les gènes SPG5, SPG17, SPG42.
Trafic vésiculaire membranaire
Le trafic vesiculaire membranaire est perturbé dans le contexte des HSP en cas de mutation des gènes SPG3A, SPG4 et SPG42.
Dynamique des Microtubules & le trafic Vésiculaire intracellulaire Les vésicules intracellulaires servent au trafic (transfert, transport) des protéines nécessaires au fonctionnement des cellules. Les microtubules sont les « rails » le long desquels les vésicules « cargos » transportant les protéines se déplacent.
Leur trafic est très perturbé dans les cas de HSP avec mutation des gènes SPG3A, SPG4 et SPG10.
HSP : Fonctions cellulaires altérées dans le Neurone cortico-spinal et protéines correspondantes (D’après Giovanni Stevanin, 2011)
Au sein du neurone cortico-spinal, une protéine altérée parmi toutes celles mentionnées suffirait à induire une HSP, ce qui expliquerait la grande hétérogénéité génétique des HSP.
Beaucoup de ces protéines interagissent les unes avec les autres. Les chercheurs s’attachent maintenant à construire une carte des fonctions exercées par ces protéines responsables des HSP et construisent ainsi, pas à pas, un Interactome
Cette approche permet aussi aux chercheurs d’établir des liens entre les HSP et d’autres maladies neurologiques (Parkinson, Maladie d’Alzheimer, Sclérose latérale Amyotrophique…).
3éme objectif
Traiter la maladie
Il existe 2 types d’approche thérapeutique :
Traitement Symptomatique
Il vise à réduire les symptômes invalidants : spasticité, fatigue, douleurs ….
Proposer aux malades HSP des molécules apportant un réel bénéfice dans d’autres maladies neurologiques voisines par leurs symptômes (Maladie de Parkinson, Sclérose en plaque, Amyotrophie Latérale Spinale…),
Rechercher de nouvelles voies d’administration des médicaments, plus ciblées
Traitement Génétique
Il vise à remplacer le gène défectueux par le « bon » gène grâce à la technologie CRISPR
Cette nouvelle technique révolutionne la génétique : on peut cibler un gène défectueux du génome et le remplacer par le « bon » gène normal. Bien qu’étant le seul moyen aujourd’hui qui pourrait permettre d’aller corriger une séquence mutée pour retrouver la fonction correcte du gène, son application à des fins de thérapies des maladies génétiques est encore lointaine. En effet, si l’outil paraît facile à utiliser, il se heurte aux mêmes écueils que la thérapie génique classique, à savoir son efficacité chez le patient, et son rejet immunitaire potentiel.
Diagnostic Prénatal (DPN) et Préimplantatoire (DPI) 
